Su rendimiento en Lanús lo proyectó como candidato natural a dirigir a Boca Juniors, club donde había jugado durante una década. Tras un breve paso por el Palermo de Italia, asumió como entrenador del Xeneize en 2016, en reemplazo de Rodolfo Arruabarrena, y estuvo al frente del equipo hasta fines de 2018. En ese período dirigió 117 encuentros, con 63 triunfos, 31 empates y 23 derrotas, logrando una efectividad del 63%. Bajo su conducción, Boca fue bicampeón del fútbol argentino, al obtener los torneos de Primera División 2016/17 y 2017/18. En el plano internacional, alcanzó las semifinales de la Copa Libertadores 2016 y la final de 2018, en la recordada serie frente a River.